前言
疫苗傳統上用于預防傳染病；然而，這種藥物誘導和擴增抗原特異性免疫反應的能力長期以來被認為是治療癌癥仙草百痛康鹿血蛇蟻膠囊的一種潛在的有價值的工具。早期治療性疫苗接種策略集中于腫瘤中異常表達或過度表達的自身抗原，稱為腫瘤相關抗原（TAA），然而這種策略由于TAA特異性T細胞受中樞和/或外周耐受的影響，臨床基本上是不成功的。另外，這種TAAs在非惡性組織中也有一定程度的表達，這增加了疫苗誘導自身免疫毒性的風險。
腫瘤細胞中發生的突變可以產生新的自身抗原表位，稱為新表位或新抗原。基于新抗原而非傳統TAAs的疫苗有幾個優點。首先，新抗原僅由腫瘤細胞表達，因此可以引發真正的腫瘤特異性T細胞反應，從而防止對非腫瘤組織的“脫靶”損傷。第二，新抗原是源于體細胞突變的新表位，它有可能繞過T細胞對自身表位的中心耐受，從而誘導對腫瘤的免疫反應。此外，這些疫苗增強的新抗原特異性T細胞反應持續存在并提供治療后免疫記憶的潛力，這為長期預防疾病復發提供了可能性。
免疫原性新抗原的鑒定
為了識別腫瘤特異性的體細胞突變，從患者身上采集腫瘤活檢樣本和非腫瘤組織樣本（通常是外周血單個核細胞），以進行腫瘤和種系DNA的全外顯子序列測定。另外，RNA測序提供了關于突變基因表達和進一步確認突變的有效信息。根據腫瘤類型，通常可以識別出大量腫瘤特異性突變；然而，并非所有突變都會導致新表位被免疫系統識別的，這是由于HLA的限制。已知HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因共有16000多個，因此，在預測潛在的免疫原表位的時候，需要考慮HLA分型。
用計算方法預測MHC-I結合表位，與HLA有較強親和力（IC50
除了計算方法之外，誘導新抗原特異性免疫反應的另一種方法是使用腫瘤裂解物。自體APCs，通常是DCs，可以從患者體內分離出來，暴露于腫瘤溶解物中，然后再注射回患者體內，目的是刺激對TAAs或新抗原的免疫反應。這種方法避開了鑒定患者特異性新抗原所需的測序和計算分析。然而，TAAs不太可能具有免疫原性，此外，由于非免疫原性仙草百痛康從哪兒買自身抗原的豐度較高，可能降低相關新表位刺激免疫反應的能力。
免疫原性新抗原的質量
新抗原平臺的成功在很大程度上取決于腫瘤突變負荷（TMB），可以合理地假設TMB高的腫瘤可能具有相應的高數量的腫瘤新抗原，可用于疫苗靶向，并對ICI有更好的反應。
然而，高TMB的發生并不總是與ICI的反應一致。除了腫瘤內在的耐藥機制，造成這種差異的其他原因可能直接與新抗原的“質量”有關，即新抗原對腫瘤產生最終TH1細胞和/或CTL反應的能力。
仙草百痛康膠囊新抗原的“質量”包括：（1）外源度，即衡量新抗原與野生型蛋白質相比的異源性，內源性越強免疫原性越弱，越容易通過免疫耐受清除；(2）克隆分布，克隆突變導致大多數腫瘤細胞表達新抗原，而低分布的突變更可能在ICI的選擇壓力下失去表達；(3）腫瘤的突變狀態，相比于乘客突變，驅動突變更不容易發生逃逸； (4） MHC遞呈分子的親和力與表達；（5）TCR與MHC復合物的親和力。
新抗原疫苗方案的考量
在設計治療性疫苗接種方案時應考慮多種因素。
在樣本收集之后，生成個性化疫苗所需的時間是一個關鍵因素，特別是在轉移性疾病環境中；生產時間取決于疫苗平臺的選擇，然而，在設計和制造個性化疫苗的同時，可以對患者實施組合療法，以培養有利的免疫環境。也可以在接種疫苗時或接種疫苗后給予輔助治療，以增強免疫反應。
其他變量包括疫苗和任何聯合療法的給藥途徑，以及加強疫苗接種的數量。在疾病復發的情況下，可以重復進行腫瘤DNA測序，疫苗誘導的T細胞反應可以通過血液和腫瘤樣本來評估，從而為后續治療提供決策依據。
新抗原疫苗的臨床進展
目前，已有多個性化新抗原疫苗臨床試驗中在進行中，這些初步研究為個性化新抗原腫瘤疫苗的免疫原性和治療潛力提供了重要的線索。
這些初步的臨床試驗大多在所有腫瘤都已手術切除，沒有任何額外的標準治療情況下進行，僅能使用試驗疫苗。鑒于針對PD-1或PD-L1的ICI在癌癥中具有廣泛的臨床療效，個性化新抗原疫苗聯合PD-1或PD-L1抑制劑是目前的發展方向。多個正在進行的臨床試驗正在將個性化新抗原疫苗與PD-1、PD-L1和/或CTLA4抑制劑在不同腫瘤類型聯合應用。
GEN-009是一種個性化的新抗原疫苗，包含4-20個使用ATLAS表位發現平臺選擇的合成長肽，使用poly-ICLC制劑。在一項正在進行的多中心I/IIa期研究（NCT03633110）中，8名具有高復發風險的實體瘤患者接受了GEN-009，對疫苗的耐受性良好，僅報告了局部注射部位的不適。發現所有患者對至少一種新抗原有外周血CD4+T細胞和CD8+反應仙草百痛康，99%的肽刺激T細胞反應，值得注意的是，T細胞反應通常持續12個月以上。這項試驗的進一步數據還包括一組晚期疾病患者，他們正在接受GEN-009與PD-1抑制劑的聯合使用。
RO7198457是一種編碼多達20種新抗原的個性化RNA-lipoplex新抗原疫苗，在Ib期研究中（NCT03289962），對132例晚期實體腫瘤患者進行了與atezolizumab的聯合試驗。結果顯示，77%的患者在體外檢測到循環T細胞對中位數為2.6的新抗原的反應。在外周血中檢測到疫苗特異性CD8+T細胞的頻率>5%，在接種后的腫瘤標本中也檢測到疫苗特異性TCR。
mRNA-4157是另一種脂質包裹的RNA新抗原疫苗，已在13例高危可切除實體瘤患者中作為單一療法進行試驗，并與pembrolizumab聯合治療20例不能切除的晚期實體瘤患者，后者包括12名在ICI治療前有疾病進展的患者（NCT03313778）。未觀察到劑量限制性毒性或3-4級不良事件。在聯合治療的20名患者中觀察到6項臨床反應（ORR 30%），其中包括12名先前接受ICIs治療的患者中的2名（17%）。
新抗原疫苗的挑戰
盡管部分新抗原疫苗初步臨床試驗數據顯示出強有力的免疫原性和靶向腫瘤細胞殺傷的證據，但相對更大比例的疫苗新表位沒有刺激T細胞反應。癌癥疫苗研究領域的首要挑戰是提高我們對如何誘導T細胞應答，特別是CD8+T細胞的最大激活和擴增的能力。
為了實現這一目標，可能需要促進APC功能和淋巴結中T細胞最佳啟動的補充療法。有可能實現這一點的包括ICIs、共刺激受體激動劑（如CD40）、TLR激動劑和支持DC發育和/或功能的生長因子（如GM-CSF）和Fms相關酪氨酸激酶3配體（FLT3L）。
另一個挑戰是如何確定疫苗遞送系統，使疫苗能夠快速、經濟有效地生產，從而及時部署。不同的疫苗形式，包括肽、RNA、DNA、病毒結構或DC，各有優缺點；然而，缺乏對這些不同方法在患者中的頭對頭比較。
ICI給藥和治療性疫苗接種的時間是另一個重要考慮因素。將ICIs與治療性疫苗接種方案相結合可能是有益的，但需要仔細考慮最合適的成分治療慣序。
小結
快速而全面地鑒定腫瘤特異性突變的能力為腫瘤疫苗領域提供了長期難以找到的腫瘤特異性靶點。初步研究表明，個性化的新仙草百痛康官網正品保障抗原疫苗可以為腫瘤患者帶來顯著的臨床收益，但個性化的新抗原腫瘤疫苗仍面臨諸多挑戰，最終我們需要開發穩定、安全并能夠最大程度誘導T細胞應答的治療策略。目前，許多利用不同疫苗遞送平臺和聯合療法的研究正在進行中，結果值得期待。
參考文獻：
1. Advances in the developmentof personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nat Rev ClinOncol. 2021 Apr;18(4):215-229.
2. Therapeutic cancervaccines. Nat Rev Cancer. 2021 Apr 27.
