神經性疼痛是由外傷（例如截肢和神經損傷）或全身性疾病（例如糖尿病、病毒感染和癌癥）引起的外周或中樞神經損傷導致的。神經性疼痛的一個關鍵事件是從急性疼痛到慢性疼痛的轉變。然而，這種轉變的潛在機制在很大程度上仍然未知。近來，對神經性疼痛機制的理解已經從以神經為中心擴展到膠質細胞的相互作用。有研究表明，周圍神經損傷后，包括星形膠質細胞和小仙草百痛康北京醫苑堂膠質細胞在內的脊髓神經膠質細胞被激活，隨后通過釋放一些使脊髓神經元敏感的神經膠質介質而導致慢性疼痛。此外，周圍神經損傷會將循環單核細胞招募到損傷部位，這也可以釋放導致周圍神經元過度活躍的促炎介質。
小膠質細胞包含一個獨特的神經膠質細胞亞群 (5–10%)，作為中樞神經系統 (CNS) 中的主要免疫細胞。靜息小膠質細胞通過監測腦和脊髓微的環境，具有高度動態特性。周圍神經損傷后，脊髓小膠質細胞從靜止狀態轉變為反應狀態，細胞表面蛋白表達發生顯著變化，并釋放多種促炎介質。抑制這些小膠質細胞衍生的分子會強烈抑制疼痛樣超敏反應，這表明小膠質細胞反應是神經性疼痛的關鍵組成部分。然而，沒有證據直接說明小膠質細胞在神經性疼痛的發生或維持中的確切作用。
梅奧醫院的伍龍軍團隊在2016年發表在Nature Communications期刊上一篇題為“Microglia and monocytes synergistically promote the transition from acute to chronic pain after nerve injury”的文章，探索了小膠質細胞在神經性疼痛的發生或維持中的可能作用及其機制。
首先，研究團隊利用轉基因小鼠（CX 3 CR1 CreER/+ :R26 iDTR/+ ) 配合他莫昔芬(TM)和白喉毒素(DT)來控制CX 3 CR1+細胞的消融，并直接研究了CX 3 CR1 +細胞在L4SNT（一種完善的神經病理性小鼠模型）后慢性疼痛行為中的作用。結果發現CX 3 CR1 +細胞耗竭SNT小鼠后的機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏都被推遲了至少2周（圖1e,f）。使用集落刺激因子受體拮抗劑消融大腦中的小膠質細胞得到了同樣的結果。這些結果證實，操縱脊髓小膠質細胞和背根神經節(DRG)巨噬細胞的數量能夠影響神經性疼痛的發展。
圖1. CX 3 CR1 +細胞群的仙草百痛康膠囊消融可防止神經性疼痛的發展。
小膠質細胞和巨噬細胞的一個獨特屬性是它們耗竭后快速重新填充CNS的能力。為了測試重新填充的小膠質細胞和巨噬細胞是否在神經性疼痛的發展中起作用，研究團隊耗竭了CX 3 CR1 +細胞并允許它們重新填充一周。然后在這些小鼠進行了SNT處理。結果表明，重新填充的小膠質細胞和巨噬細胞具有功能性，能夠在周圍神經損傷后引發神經性疼痛（圖2e, f），這也表明來自外周神經損傷的信號（如 CSF-1或ATP ）能夠招募小膠質細胞發展神經性疼痛樣超敏反應，這是一個關鍵時期。
圖2. 重新填充的小膠質細胞和巨噬細胞能夠參與神經性疼痛的發展。
SNT后的神經性超敏反應從預處理后(postoperative day, POD) 1-3天逐漸發展，并在POD7后完全建立。為了直接評估CX 3 CR1 +細胞在神經性疼痛的發展和起始中的作用， 在SNT早期(POD3)和晚期(POD7)階段通過DT注射暫時消融 CX 3 CR1 +細胞。有趣的是，行為實驗表明機械性異常性疼痛在POD7時顯著逆轉，此外，減少的機械性異常性疼痛持續存在，持續到POD14（圖3d），盡管在這個階段小膠質細胞已經在很大程度上重新填充了脊髓。這些結果表明 CX 3 CR1 +細胞在神經性疼痛的開始過程中是至關重要的。
接下來，為了探索是否需要CX 3 CR1 +細胞來維持神經性超敏反應，研究者們在POD7和POD9處施用DT，在POD11處完全耗盡脊髓小膠質細胞和大多數 DRG巨噬細胞。令人驚訝的是，發現CX 3 CR1 +細胞消融的小鼠機械性異常性疼痛只是暫時逆轉，此外，機械性異常性疼痛至少持續到 POD14（圖 3e）。總之，以上的結果表明CX 3 CR1 +細胞參與神經病理性疼痛狀態的啟動，但僅在維持神經病理性疼痛中短暫需要。
圖3. 早期而非晚期 CX 3 CR1 +細胞消融可逆轉神經性疼痛。
氯膦酸鹽脂質體被用來消耗血液和組織吞噬細胞，包括單核細胞和巨噬細胞。應用氯膦酸鹽脂質體消耗了CD11b + CX 3 CR1 +單核細胞，但不消耗DRG巨噬細胞或脊髓小膠質細胞。在SNT之前和之后立即將氯膦酸鹽脂質體（16 ml kg -1，ip）應用于野生型小鼠。發現氯膦酸鹽脂質體治療并沒有改變機械性異常性疼痛（圖4d）。這些結果表明，神經性疼痛誘導不需要循環單核細胞。因此，CX 3 CR1 +細胞耗竭小鼠中消除的疼痛樣超敏反應可能是由于CNS小膠質細胞和/或DRG 駐留巨噬細胞的喪失。
圖4. 外周單核細胞的消耗不影響神經性疼痛的發展。
在CX 3 CR1 CreER/+ :R26 iDTR/+小鼠中，TM和DT應用之間的3周間隔似乎能夠選擇性地消耗中樞神經系統常駐小膠質細仙草百痛康正品旗艦店胞而不是血液CX 3 CR1 +單核細胞和 DRG巨噬細胞。然而結果出人意料，中樞神經系統常駐小膠質細胞的選擇性消耗延遲但沒有逆轉周圍神經損傷后的神經性超敏反應(圖5e）。到目前為止，已經證明CX 3 CR1 +細胞的消耗消除了神經性疼痛，而外周單核細胞或小膠質細胞耗竭不影響或僅延遲SNT后疼痛樣超敏反應的發展。這些結果表明，神經病理性疼痛的完全發展需要常駐小膠質細胞和單核細胞。
圖5. 小膠質細胞耗竭延遲但不能阻止神經性疼痛的發展。
用氯膦酸鹽和DT，脊髓小膠質細胞、DRG 巨噬細胞和血液CX 3 CR1 +細胞在SNT后大部分在POD3耗盡。我們發現機械性異常性疼痛 (圖6e）和熱痛覺過敏在氯膦酸鹽和DT后與沒有治療的對照小鼠相比完全被預防。這些結果表明外周單核細胞和常駐小膠質細胞都是神經性疼痛的發展所必需的。因此，CX 3 CR1 +細胞的兩個群體可能協同促進周圍神經損傷后從急性疼痛到慢性疼痛的轉變。
圖6. 小膠質細胞消融加外周單核細胞耗竭可防止神經性疼痛的發展。
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